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酸敏感离子通道与炎性痛中枢敏化机制的研究
中文名称: 酸敏感离子通道与炎性痛中枢敏化机制的研究
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论文编号: 3767710收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Acid-Sensing Ion Channel Contributes to Central Sensitization and Inflammatory Pain Hypersensitivity
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 神经生物学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 酸敏感离子通道(ASICs) Ca~(2+) 脊髓背角 炎症 敏化 可塑性 慢性痛 脊髓损伤
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论文简介:外周炎症和组织损伤都能导致病理痛的产生。作为伤害性信号传递的中枢第一站,脊髓是伤害性信息传递和调控的重要部位。已有的报道表明,脊髓的中枢敏化是病理痛形成的主要机制之一;然而,人们对这种敏化的机制却了解甚少。在炎性或神经病理性疼痛状态下,痛觉过敏产生的重要原因之一是由于脊髓背角神经元表达的离子通道和受体受到调控,从而使其持续过度兴奋。目前,有多种离子通道和受体被认为和疼痛的产生与维持相关。 酸敏感离子通道是一类由质子(H<'+>)激活的阳离子通道,属于ENaC/DEG家族,有四个编码的基因:ASIC1、ASIC2、ASIC3、ASIC4。它们编码六种亚基蛋白:ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4。酸敏感离子通道的N-端和 C-端均在胞内,有两个跨膜区,胞外环上富含半胱氨酸。最新的结构生物学实验发现,体内的ASICs是由相同的或不同的亚基构成的三聚体。除了ASIC3和ASIC1b只在外周神经系统中特异表达外,ASICs其他亚基在外周和中枢神经系统都有存在。日前对 ASICs 的大部分研究主要集中在外周神经系统中,认为ASICs参与了痛觉、味觉以及机械感觉等的信息传递;而对中枢神经系统中的ASICs功能了解较少,尤其是对病理条件下ASICs的变化如何了解不多。 因此,在本课题中,首先证明了脊髓背角神经元中主要表达Ca<'2+>通透性的ASIC1a通道。进一步,探讨了ASIC1a通道参与脊髓水平痛觉传递和调制的作用及其机制。主要实验结果如下: 1.脊髓背角神经元中酸敏感离子通道特性研究运用电生理的方法,我们首先发现,对于急性分离的脊髓背角神经元, Psalmotoxin 1,一种特异的ASIC1a同聚体通道抑制剂,能够非常明显的抑制酸性溶液引发的内向电流。采用 RNA 干扰的手段,我们特异的抑制培养的脊髓背角神经元中 ASIC1a 的表达,随后的电生理实验发现,酸性溶液引发的内向电流也明显的降低。这提示ASIC1a同聚体通道是脊髓背角神经元中主要的质子感受器。进一步的钙离子成像实验表明,在脊髓背角神经元中,ASIC1a 同聚体通道介导了酸性溶液引起的 Ca<'2+> 内流。 2.脊髓背角酸敏感离子通道与炎性痛觉超敏运用完全弗氏佐剂(CFA)致炎模型,我们进一步研究了ASIC1a通道在炎症痛中的作用。行为学实验表明,大鼠脚底 CFA 致炎能够导致明显的热和机械超敏化,这种行为超敏化能够持续超过七天。然而,鞘内注射PcTX1能够明显地削弱这种外周炎症引起的热和机械超敏化。同时,鞘内注射阿米洛利(amiloride),一种非特异性的ASICs抑制剂,也产生同样的效果。进一步,我们使用一条特异性的抑制 ASIC1a 蛋白表达的反义寡核苷酸发现,与急性抑制ASIC1a功能相似,在抑制脊髓背角ASIC1a蛋白表达之后,外周炎症引起的热和机械超敏化也被明显削弱。与之相反的是,鞘内注射PcTX1并不影响正常大鼠的伤害性信号传递。 为了进一步证明脊髓背角的ASIC1a通道参与炎性痛觉超敏,我们采用福尔马林模型阐明脊髓背角和背根神经节中的ASIC1a通道的功能异同。给大鼠脚背注射福尔马林能够使其产生持续约一小时的伤害性反应。根掘持续时间,这种反应被分为两相:第一相仅与背根神经节细胞超兴奋相关;第二相与脊髓背角神经元超兴奋关系密切。我们的实验表明,鞘内注射PcTX1仅抑制第二相持续反应,而不影响第一相反应。相反地,脚底注射PcTX1对伤害性传递没有作用。结合这两个实验,我们进一步证明脊髓背角 ASIC1a 通道参与伤害性信号传递。 3.脊髓背角酸敏感离子通道影响脊髓背角神经元的兴奋性和可塑性脊髓背角ASIC1a通道是如何参与伤害性信号传递的呢? 免疫组织化学实验表明,在外周致炎后,脊髓背角神经元中ASIC1a 的蛋白表达量明显增加。与之相反,ASIC1a在背根神经节细胞的中枢端和胶质细胞中的表达却很少。进一步的在体电生理实验表明,电刺激大鼠足底神经激动C-纤维时,脊髓背角广动力域 (WDR) 神经元的兴奋性改变,其表现形式为自发放电增强(“wind-up”现象)。而在脊髓急性给予 PcTX1 能构有效的抑制“wind-up”现象。随后,向WDR 神经元的外周感受野中心部位分别施加不同强度的刷 (brushing)、压(pressing)和夹 (pinching) 等机械性刺激;而在外周致炎的条件下,WDR神经元对不同强度brushing、pressing和pinching等机械性刺激反应性明显增强,说明有机械性痛敏产生。进一步的实验表明,脊髓急性给予 PcTX1,并不影响正常大鼠脊髓背角WDR神经元对机械性刺激的反应。然而,脊髓急性给予 PcTX1能够明显抑制致炎大鼠的 WDR 神经元对伤害性机械刺激 (包括 pressing 和pinching) 的反应性,而对非伤害性机械刺激 (brushing) 引起的反应没有作用。 4.炎性痛中脊髓背角酸敏感离子通道上调机制初探在炎症过程中,大量的神经递质(Glu)和调质[P物质(SP)、BDNF]等从DRG细胞突触终术释放,影响脊髓背角的突触传递。我们发现,慢性施加 BDNF 能够浓度依赖性的增加培养的脊髓背角神经元中 ASIC1a 表达。进一步,给大鼠鞘内长期注射 BDNF 受体—TrkB 的抑制剂 K252a,能够抑制外周炎症引起的脊髓背角ASIC1a的增加和痛行为。而且,在K252a慢性处理的大鼠脊髓中注射 PcTX1,不能进一步的抑制痛行为。这提示我们可能是BDNF介导了炎性痛中 ASIC1a 的上调。另外,穿孔膜片钳实验表明,PT3K信号通路,而不是PKA 和CaMKⅡ信号通路,介导了BDNF引起的ASIC1a上调。 本文鉴定了Ca<'2+>通透性的 ASIC1a 同聚体通道是脊髓背角主要存在的ASIC;外周炎症导致脊髓背角神经元中ASIC1a的表达增加:过高表达的ASIC1a通道增加脊髓背角神经元的兴奋性和可塑性,并参与炎性痛觉敏化的过程。该研究结果揭示了生物体内痛觉诱发和维持的一种新机制,并且提示脊髓背角的ASIC1a通道可能成为研究镇痛药物的新靶点。
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