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RIP3诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制研究
中文名称: RIP3诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制研究
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论文编号: 3767694收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Molecular Mechanisms of RIP3-induced Apoptosis in Tumor Cells
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 细胞生物学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: RIP3 FADD Caspase-8 半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶非依赖 剪切 激酶 肿瘤细胞
简介目录: 点击此处 免费索取本论文简介和目录>>
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论文简介:细胞凋亡是一种由基因控制的主动性的细胞死亡过程,它对于维持机体内环境的稳定是至关重要的。RIP3是 RIP 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一,它具有自磷酸化、诱导细胞凋亡和激活NF-κB的作用。此外,RIP3还能通过其 C 端独特的结构域与 RIP 结合并募集到TNFR1 信号转导复合物中。但到目前为止,关于 RIP3 的细胞定位以及促凋亡的分子机制仍不清楚。 前人的研究已经表明:RIP3 的 N 端的激酶结构域对于其激酶活性和自磷酸化是必需的,而 C 端的独特结构域对于其促凋亡活性和激活 NF-κB 的功能是非常关键的。为了研究其促凋亡的具体机制,本文将 RIP3 的 C 端作为研究的重点。发现过量表达一个仅包含 RIP3 的C端从 224 位到 518 位氨基酸的缺失突变体,RIP3△N223 (tRIP3),就可以在人肝癌细胞系 QGY-7703 中诱导显著的细胞凋亡。FADD是死亡受体介导的细胞凋亡通路中的关键成员,FADD的显性负性突变体 (FADD-DN)可以在多种细胞系中阻断 TNF-α,FasL,或 TRAIL 激活的死亡受体通路。为了探讨FADD与RIP3在 TNFR1 信号通路中的相互关系,研究发现 FADD-DN 能明显阻止tRIP3诱导的凋亡;然而RIP3的显性负性突变体 (RIP3-DN) 却不能阻止 FADD 诱导的凋亡。因此我们推断在 TNFR1 介导的凋亡信号通路中,tRIP3 可能在 FADD的上游发挥作用。意外的是:FADD-DN 不能阻止 RIP3 诱导的凋亡。这种差别暗示全长的 RIP3 与 tRIP3 可能通过不同的通路诱导凋亡。 考虑到已经有文献报道 RIP 家族的 RIP 和 RIP4 会在死亡受体诱导的凋亡途径中被半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶 caspase 剪切,设想RIP3也会有类似的情况。与预期一致,发现在人宫颈癌细胞系 HeLa 中,RIP3分子会在凋亡刺激下被 Caspase-8 于天冬氨酸 D328 位后剪切,这个剪切过程可以被广谱的caspase 抑制剂 Z-VAD-FMK 完全抑制,而不能被 Caspase-8 特异性的抑制剂Z-IETD-FMK 所抑制,提示 RIP3 还可能被其它的分子剪切。全长的 RIP3 可以同时诱导 caspase 依赖和非依赖的细胞凋亡,同时还可以激活 NF-κB。剪切后产生的两个片段分别包含完整的激酶结构域 (N 端片断,RIP3-N,aa 1-328) 和主要的独特结构域。全长 RIP3 主要在胞质中弥散分布;RIP3-N 在整个细胞中都均匀分布;RIP3-C 在低表达的情况下保留了 RIP3的定位方式,但高表达时可在细胞质中形成点状或丝状的结构。RIP3-N 丧失了全长 RIP3 的一些生理活性,如促凋亡和激活 NF-κB:RIP3-C 保留了这两种功能但有所改变。RIP3-C 只能诱导 caspase 依赖的细胞凋亡,而且 RIP3-C 比 RIP3诱导 NF-κB 激活的能力强得多。值得注意的是,外源的 RIP3 是一个不稳定的蛋白,它的两个剪切片断比全长 RIP3 的稳定性强,暗示了 RIP3 的两个结构域对于其不稳定性都有贡献。我们还观察了 RIP3 的点突变对其功能的影响。RIP3 不被剪切的突变体,RIP3(D328A),表现出与野生型 RIP3 相似的细胞定位和促凋亡能力。RIP3 的赖氨酸 K50 位对于它的激酶活性和 ATP 结合都很关键,在 RIP 家族中十分保守。RIP3(K50A),一个失去激酶活性的点突变体,与去掉激酶结构域的 RIP3-C一样,只能诱导 caspase 依赖的细胞凋亡,这暗示了 RIP3 的激酶活性对于其诱导的caspase 非依赖的凋亡是必需的。本实验室以前的工作阐明了 RIP3 是一个核质穿梭蛋白,我们发现RIP3(D328A)也可以进行核质穿梭。有趣的是,RIP3(K50A)与RIP3-N 都丧失了核质穿梭能力。RIP3-C 在胞质弥散分布时可以核质穿梭,然而一旦形成了点状或丝状结构则不能进行核质穿梭。这些结果表明 RIP3 的核质穿梭与其诱导 caspase 非依赖的凋亡能力是密切相关的。我们还发现 RIP3 和RIP3(D328A)在凋亡时均可从胞质进入到细胞核,暗示了 RIP3 可能在细胞核中诱导 caspase 非依赖的细胞凋亡。
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