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二芳基马来酰亚胺类抗肿瘤化合物的设计、合成和构效关系研究
中文名称: 二芳基马来酰亚胺类抗肿瘤化合物的设计、合成和构效关系研究
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论文编号: 3767513收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Design, Synthesis and SAR Study of Arylmaleimide Derivatives as Anti-tumor Compounds
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 药物分析
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 芳基马来酰亚胺 抗肿瘤 构效关系 设计合成 酰亚胺类化合物
简介目录: 点击此处 免费索取本论文简介和目录>>
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论文简介:肿瘤是一种常见疾病,恶性肿瘤严重威胁人类健康,人类因恶性肿瘤引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位,仅次于心血管疾病。目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差,毒副作用大、容易产生多药耐药性等缺点。因此,研究疗效好,副作用小的抗肿瘤药物仍然是新药研究的热点之一。 吲哚马来酰亚胺类生物碱是一类具有广阔前景的抗肿瘤化合物,其结构类似物ED-749,BMs-250749,Enzastaurin,Ruboxistaurin等已进入临床研究。本文以这类化合物为先导,在对其构效关系分析、比较的基础上,保留对抗肿瘤活性具有重要作用的马来酰亚胺五元环药效团,利用生物电子等排原理,改变其3,4.位上的芳香环,并在芳香环或马来酰亚胺环上引入不同的取代基以改变其空间体积、电性、亲脂性亲水性等性质,考察对化合物活性的影响。根据这一设计思想,本文共合成了吲哚吡咯马来酰亚胺类,芳基吡咯马来酰亚胺类,苯胺-(1-吲哚)马来酰亚胺类化合物68个,单芳基马来酰亚胺类化合物14个。 采用MTT法,用白血病细胞株HL60和不同的实体瘤细胞株对上述82个化合物进行了体外抗肿瘤活性初筛.根据筛选结果,得到了如下初步的构效关系: 1.吲哚吡咯马来酰亚胺类化合物: 多数受试化合物对HL60细胞均表现出良好的增殖抑制活性,而对乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性较差;吲哚环上5一溴取代的化合物16对所测6个细胞株均表现出良好的抑制活性(Ic50=2.16-6.21μM),具有较广的抗瘤谱;马来酰亚胺氮原子上的取代基是小的脂溶性取代基(如甲基或乙基)时,对肿瘤细胞株的抑制活性大于氢和苯基取代。 2.芳基吡咯马来酰亚胺类化合物吲哚环用其它的芳环(各种取代苯环或萘环)或芳杂环(噻吩环等)替换,得到的芳基吡咯马来酰亚胺类化合物对肿瘤细胞株的抑制作用下降,表明吲哚环是保持活性的一个重要结构片断。 3.苯胺-(1-吲哚)马来酰亚胺类化合物: 苯环上的取代基对活性影响明显。氯取代时对肿瘤细胞的抑制作用较好,3,4,5.三甲氧基取代及氨基取代时抑制作用较差。 4.4-氯-3-芳基马来酰亚胺类化合物: 对所测肿瘤细胞株均显示出较强的抑制作用。尤其当芳基为5.溴吲哚(化合物30)时,活性最强(对HL60的IC50=1.5nM,对PC-3的IC50=27nM),而且对不同肿瘤细胞株显示良好的选择性;苯环上为3,4.二氧亚甲基和3,4.二甲氧基取代时,化合物显示出较强活性;1-秦取代的化合物的抑制活性高于2-萘取代的化合物,1-吲哚化合物的活性大于3-吲哚化合物,表明取代基的位置影响活性。 对化合物的作用机制的初步探讨: 1.从吲哚毗咯马来酰亚胺类和4-氟-3-芳基马来酰亚胺类化合物中选择代表性化合物,对HL60做细胞周期阻滞实验,研究对细胞周期的影响。结果表明,对HL60的细胞周期没有作用。 2.从吲哚吡咯马来酰亚胺类化合物中选择代表性化合物,进行ropo I抑制作用研究。结果表明,化合物18和27对TopoI有一定的抑制作用。 化合物的其它作用机制在进一步研究中。
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