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胃肠道间质瘤与平滑肌肉瘤均为Cajal细胞相关性肿瘤
中文名称: 胃肠道间质瘤与平滑肌肉瘤均为Cajal细胞相关性肿瘤
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论文编号: 3767445收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Gastrointestinal Stromal Tumor and Leiomyosarcoma Are All Related to Interstitial Cells of Cajal
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 病理学与病理生理学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 胃肠道间质瘤 平滑肌肉瘤 miRNA Cajal细胞 子宫平滑肌肉瘤 GIST CD117
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论文简介:目的:目前在胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的研究中最突出的两个问题中一是CD117阴性GIST的诊断,其与平滑肌肉瘤的鉴别诊断尤为困难;一是GIST患者预后的准确判断。本研究以CD117阳性GIST、CD117阴性GIST疑似病例及腹腔平滑肌肉瘤为研究对象,探讨GIST与平滑肌肉瘤之间的关系,同时对CD117阳性GIST、CD117阴性GIST疑似病例及腹腔平滑肌肉瘤患者进行随访,期望能够为GIST的诊断及预后判断提供有价值的信息。 材料方法:收集中国人民解放军总医院病理科1996至2006年间发生的CD117(A4502)阳性的GIST256例,CD117阴性GIST疑似病例51例,腹腔内平滑肌肉瘤61例,6例子宫平滑肌肉瘤、8例肢端体表肌源性肿瘤,收集其临床病理信息并进行随访。检测KIT基因9号外显子、11号外显子、13及17号外显子或PDGRFRA基因12号及18号外显子的突变;分别以识别KIT蛋白721位酪氨酸残基的抗体ab721及磷酸化ab721反映KIT蛋白的表达及磷酸化水平;建立GIST与平滑肌肉瘤的miRNA表达谱,获得差异表达的miRNA;原位杂交验证目的miRNA在GIST及平滑肉瘤中的表达;建立GIST细胞原代培养观察肌源性免疫组化标记物在细胞培养过程中的表达变化情况;同时在9例胃肠道平滑肌瘤、24例子宫平滑肌瘤、24例胃肠道平滑肌组织、6例心肌、4例骨骼肌、10例神经鞘瘤、10例神经纤维瘤中检测KIT及各肌源性标记物的表达。对临床病理因子包括肿瘤部位、风险分级、基因突变、miRNA的表达,KIT蛋白表达量和磷酸化水平及PI3K/AKT通路中主要分子的活化进行生存分析,构建COX风险比例模以获得GIST预后因子。 结果:256例CD117阳性GIST中共245例获得随访,3年及5年无病生存率分别为(62.97±7.18)%,(52.28±8.06)%。166例完成测序,突变率为71.68%,以KIT基因11号外显子涉及557、558号密码子的缺失最为常见。44例CD117阴性GIST疑似病例和19例平滑肌肉瘤获得随访,3年无病生存率分别为(60.73±15.58)%、(25.84±21.68)%。CD117阴性GIST疑似病例、平滑肌肉瘤的基因突变率分别为46.34%(19/41),33.33%(19/57),3例子宫平滑肌肉瘤,2例肢端平体表滑肌肉瘤发生突变。ab721与在CD117阳性GIST、CD117阴性GIST疑似病例以及平滑肌肉瘤中的阳性率分别69.68%、70.45%和47.45%;磷酸化ab721的阳性率分别为75.33%,78.43%,52.54%。ab721与磷酸化ab721的表达与基因突变相关(P=0.009)。2例发生KIT突变的子宫平滑肌肉瘤表达磷酸化的ab721。2例突变的肢端体表平滑肌肉瘤磷酸化ab721阳性。10例CD117阳性GIST、5例平滑肌肉瘤及5例胃肠道肌层组织建立的miRNA表达谱提示肌源性特异的miRNA-1及miRNA-133可能具有鉴别诊断作用。原位杂交证实miRNA-1及miRNA-133在对照的肌源性组织及肿瘤中高表达。在CD117阳性GIST、CD117阴性GIST、平滑肌肉瘤中的miRNA-1阳性率分别为45.04%,59.18%,77.58%;miRNA-133a的表达率分别为49.04%,38%,46.55%;miRNA-133b的表达率分别为40.27%,56%,72.88%。CD117阳性GIST中共17例同时表达miRNA-1及miRNA-133。miRNA-1及miRNA-133与KIT蛋白在肿瘤组织中呈交叉表达。GIST细胞的原代培养中发现肌源性标记物SMA、SM22及desmin的表达具有表达量随KIT表达量的变化而变化的特点。 COX回归分析证实在在CD117阳性GIST患者中具有预后提示作用的因子风险分级(P=0.11)、KIT蛋白磷酸化水平(P=0.12)及肿瘤原发部位(P=0.006)。在CD117阴性GIST及平滑肌肉瘤磷酸化AKT(thr308)为独立预后因子(P=0.044)。 结论: 1.腹腔中可能并不存在传统认识中的平滑肌肉瘤,这些肿瘤与GIST一样均可存在KIT或PDGFRA基因的突变,存在KIT蛋白的磷酸化。 2.ab721与磷酸化ab721的检测有助于GIST的诊断及指导imatinib或sunitinib的分子靶向治疗。 3.经多因素COX回归分析,GIST的预后可以根据NIH风险分级、磷酸化KIT表达水平和肿瘤原发部位进行判断,而基因型的改变、PI3K通路中信号分子的活化等不具有预后提示作用。 4.发生于腹腔外的平滑肌肉瘤有可能也与GIST相似,与Cajal细胞相关。
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