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药物代谢酶基因多态性、环境暴露与结直肠癌易感性关系的研究
中文名称: 药物代谢酶基因多态性、环境暴露与结直肠癌易感性关系的研究
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论文编号: 3444254收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Study on Polymorphisms of Drug-metabolizing Enzymes and Environmental Exposure Factors of Colorectal Cancer Susceptibility
学位类型: 硕士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 流行病学与卫生统计学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 结直肠癌 环境暴露 基因多态性 细胞色素P450 谷胱甘肽转移酶 磺基转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 交互作用 结肠癌
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论文简介:结直肠癌是人类主要的恶性肿瘤之一,在西方国家发病率较高;我国2002年结直肠癌的发病率和死亡率分别居常见恶性肿瘤发病率和死亡率的第五和第六位。近几年来随着人民生活水平的提高,饮食习惯的西化,我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。结直肠癌的发病属于环境和基因共同作用的结果,在结直肠癌的发生中环境因素的归因危险度百分比为70%,其中饮食(高脂肪、高热量、低纤维素饮食)和生活方式(少体力活动)可能起着重要的作用。环境中的致癌物和/或抑癌物需在体内经有关代谢酶(主要为药物代谢酶)的活化或转化,有些由前致癌物转变成终致癌物而发挥作用,也有些毒性降低并易于排出体外。目前参与代谢的药物代谢酶基因主要包括Ⅰ相代谢酶基因(细胞色素P450酶系基因)、Ⅱ相代谢酶基因(谷胱甘肽转移酶基因、N-乙酰基转移酶基因、磺基转移酶基因、葡萄糖醛酸转移酶基因)。由于代谢酶基因存在多态性,各种酶系等位基因的不同组合影响着转录合成的酶蛋白的活性,使个体对肿瘤产生不同的遗传易感性。 本研究应用以队列人群为基础的病例对照研究,探明代谢酶基因多态性在自然人群中的分布频率,探讨环境暴露因素、相关代谢酶基因多态性及其交互作用与结直肠癌危险性的关系。 材料与方法:以浙江省嘉善县10个乡镇参加过1989~1990年结直肠癌筛检的共64,693人为本研究的队列人群,根据嘉善县建立的完善的结直肠癌登记报告制度,确定该人群从1990年5月至2005年5月发生的,且曾经参加过1989-1990年结直肠癌普查的原发性结直肠癌存活病例,排除失访、拒访,共207例(结肠癌93例,直肠癌114例)组成病例组。在同一队列人群库中,采用年龄、性别分层抽样法,分别于2002年和2005年抽取400及550人组成对照组,排除死亡、发病、失访、拒访和DNA抽提失败,有效对照为841例。 由调查员采用统一编制的问卷对研究对象进行调查,调查内容包括:一般状况,生活方式与习惯、饮食习惯与种类、既往疾病史等,由经过培训考核合格的调查员直接询问被调查对象本人后填写。食物摄入量的调查采用根据统一的食物模型回忆一年中摄入数量和频率的方法。每位调查对象在征得同意后,现场抽取5ml静脉血备用。 采用改良盐析法抽提全血基因组DNA;CYP1A1MspI、CYP1A2C734A、CYP2E1RsaI、SULT1A1G638A、UGT1A6T181A和R184S基因多态性检测均采用以聚合酶链反应为基础的限制性内切酶片断长度多态性方法;CYP1B1C1294G多态检测采用人工修饰双等位基因特异性引物扩增法;GSTT1和GSTM1基因多态性采用多重等位基因特异性PCR的方法。 调查表经统一编码,EPIDATA软件双遍输入,校对无误后进行统计分析。分析过程主要包括:年龄、性别等的人口学因素的均衡性采用x2检验;研究因素的OR值估计采用非条件Logistic回归方法;对非正态的饮食摄入变量,以对照组四分位法(Quartile)分为四个等级,以最低摄入量组为参照组;代谢酶基因多态性与环境暴露的交互作用采用叉生分析,交互P值采用似然比检验计算;基因-基因交互作用采用单纯病例研究进行分析。全部统计分析均在SPSS13.0和Excel2003软件中进行。 结果:1.环境暴露与结直肠癌60岁以上,高中及以上文化程度,吸烟量大于等于20支/天,红肉摄入大于等于19.6kg,吃腌制品,可使结肠癌的罹患风险增加,结果具统计学意义;务农、摄入白肉则可降低结肠癌的发生风险(P<0.05)。而使直肠癌罹患风险增加的因素有60岁以上,红烧鱼摄入大于等于7.3kg,吃腌制品;摄入白肉则与直肠癌的发生呈负相关,且随摄入量的增加发病风险呈下降趋势(P<0.05)。 2.代谢酶基因多态与结直肠癌CYP1A1MspI多态(非编码区T6235C)TT、TC和CC在正常人群中的分布频率分别为36.9%、48.3%和14.8%。CYP1A1MspICC型者患结肠癌风险降低(P<0.05);红肉摄入与CYP1A1MspI对结肠癌的发生存在统计学意义的交互作用,当红肉年摄入量大于等于19.5kg者携带CYP1A1MspITT型时罹患结肠癌的风险性可达8.04,且存在剂量效应关系。 CYP1A2C734ACC、CA和AA正常人群分布频率分别为14.2%、43.6%和42.2%。吸烟年限大于等于30年与CYP1A2C734交互可使结肠癌的发生风险增加,而吃炸鱼与CYP1A2C734联合可使直肠癌的罹患风险增加,上述两两之间的交互作用具统计学意义(P交互<0.05)。CYP1B1C1294GCC、CG和GG在正常人群分布频率分别为73.0%、25.9%和1.1%;携带CYP1B11294G型可使结、直肠癌的发生风险性增加,OR值分别为1.65和1.55(P<0.05)。CYP1B11294G与炸鱼摄入存在联合作用(P交互<0.05),可使结肠癌的罹患风险增加。 CYP2E1RsaICC、CT和TT则分别为55.5%、40.3%和4.2%;携带CYP2E1RsaITT型者患结、直肠癌的风险性增加,结果具统计学意义(P<0.05)。携带CYP2E1RsaIT与红肉摄入存在联合作用(P交互<0.05),且存在剂量效应关系,最高红肉摄入量组的OR值分别为5.84(结肠癌)和3.84(直肠癌);与腌制品摄入大于1.0kg/年联合可增加直肠癌的发生风险(P交互<0.05)。 正常人群GSTM1和T1缺陷型的分布频率分别为54.5%和26.3%。在直肠癌中,吃炸鱼与GSTT1存在统计学意义的交互作用,但未发现有统计学意义的交互项。 SULT1A1G638A的GG、GA和AA基因型在正常人群分布频率分别为86.1%、13.4%和0.5%。红烧鱼高摄入量组中,携带SULT1A1638A(*2)者患直肠癌的风险升高,两者联合具统计学意义的交互作用。 UGT1A6A541G(T181A)AA、AG和GG基因型在正常人群中的分布频率分别为57.3%、37.0%和5.7%;A552C(R184S)AA、AC和CC基因型为60.8%、34.2%和4.9%。据UGT1A61的基因分型,A541和A552为1*(即野生型),其余为变异型,分析均按野生和变异型进行统计。未发现UGT1A6单独基因型以及与环境交互存在统计学意义的结果。 3.基因-基因交互与结直肠癌代谢酶基因的Ⅰ相-Ⅱ相基因联合作用与结直肠癌关系的纯病例研究的分析结果表明,CYP1A1MspI与UGT1A6、CYP1B1C1294G与SULT1A1对直肠癌的发生存在统计学意义的交互作用,前两者的变异型交互为保护因素,后两者变异型交互为危险因素,COR值分别为0.40(95%CI:0.17~0.97)、3.65(95%CI:1.25~10.63)。 结论:结肠癌的危险因素有:60岁以上,高中及以上文化程度,吸烟量大于等于20支/天,红肉摄入大于等于19.6kg/年,吃腌制品,CYP1B11294G,CYP2E1RsaITT型,红肉摄入与CYP1A1MspI或CYP2E1RsaI联合,炸鱼摄入与CYP1B11294G联合,吸烟年限大于等于30年与CYP1A2C734交互。而务农、摄入白肉、CYP1A1MspI变异纯合子则为结肠癌的保护因素。 直肠癌的危险因素有:60岁以上,红烧鱼摄入大于等于7.3kg/年,吃腌制品,CYP1B11294G,CYP2E1RsaITT型,CYP2E1RsaI与红肉或腌制品摄入大于1.0kg/年联合,吃炸鱼与CYP1A2C734联合,红烧鱼与SULT1A1638A联合,CYP1B11294G与SULT1A1联合。摄入白肉,CYP1A1MspI与UGT1A6交互为直肠癌的保护因素。吃炸鱼与GSTT1对直肠癌的发生存在交互作用。
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