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组织纤溶酶原激活物在脑缺血后神经损伤中的作用及其机制研究
中文名称: 组织纤溶酶原激活物在脑缺血后神经损伤中的作用及其机制研究
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论文编号: 3122174收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: The Studies of the Role of Tissue Plasminogen Activator in Brain Injury after Cerebral Ischemia
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 神经病学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 脑缺血 tPA 再灌注损伤 血脑屏障 伊文斯蓝 脑水肿 脑出血 肝素 白蛋白
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论文简介:第一部分 组织纤维酶原激活物在大鼠脑缺血再灌注损伤中作用及其机制的研究 目的:本实验通过建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,探讨内源性tPA在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用机制及其抑制剂tPA-Stop预处理对脑缺血再灌注损伤的影响。 方法:健康成年雄性清洁级SD大鼠随机分为假手术组(Sham)、缺血对照组(Contro1)、实验组(Experiment)。每组又分为缺血再灌注6h组、12h组、24h组。采用栓线法建立大脑中动脉阻塞模型,缺血2h后拨出线栓再灌注。实验组大鼠经脑室注射tPA-Stop2μg,假手术组和对照组大鼠脑室注射相同剂量的生理盐水。在各个时间点进行神经功能评定,取标本TTC染色测量梗死体积、HE染色形态学观察、Nissl染色测定神经元存活率、TUNEL法测定凋亡细胞数。并通过免疫组化和原位杂交技术观察tPA的表达,并对其活性进行测定。同时对MMP9的活性进行测定。 结果:⒈脑缺血后内源性tPA在脑内大量表达,缺血再灌注早期主要由内皮细胞表达,随后胶质细胞表达增加。⒉内源性tPA在脑内大量表达,加重了脑缺血后继发性损害,使脑梗死体积扩大,神经元存活率降低,凋亡细胞数增加。⒊内源性tPA主要通过激活和上调MMP9发挥其神经毒性作用。⒋内源性tPA阻滞剂tPAStop能减轻缺血再灌注后梗死体积、增加神经元的存活率、减少凋亡细胞、可改善神经功能缺损程度。 结论:脑缺血后内源性tPA的表达,可进一步加重脑损害,其主要通过激活MMP9通路。tPA阻滞剂tPAStop能明显降低其毒性作用,有良好的神经保护作用。 第二部分 大鼠脑缺血再灌注后组织纤维酶原激活物表达与血脑屏障通透性的改变 目的:血脑屏障是维持中枢神经系统稳定的重要基础。本实验通过大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,探讨内源性tPA表达对大鼠脑缺血后血脑屏障通透性改变的影响。 方法:健康成年雄性清洁级SD大鼠随机分为假手术组(Sham)、缺血对照组(Contro1)、实验组(Experiment)。采用栓线法建立大脑中动脉阻塞模型,缺血2h后拨出线栓再灌注;实验组大鼠经脑室注射tPA-Stop2μg,假手术组和对照组大鼠脑室注射相同剂量的生理盐水。在再灌注时立即经颈静脉注射2%伊文斯蓝(EB,4mL/kg)。使EB在血液中循环4h。然后处死大鼠对各组大鼠脑组织中EB含量进行测定,并在激光共聚焦显微镜下观察EB渗出。并对大鼠脑含水量进行测定。通过免疫组化观察tPA和MMP9的表达情况。并对各个变量之间做相关分析。 结果:对照组大鼠在缺血侧脑组织尤其在大脑皮层EB的渗出量明显增加,与实验组比较有非常显著差异(P<0.01)。激光共聚焦显微镜下观察实验组大鼠脑组织中荧光颗粒较少,密度较低。实验组大鼠脑含水量较对照组比较明显减少(P<0.05)。实验组大鼠tPA和MMP9的表达量明显减少,活性较低。EB渗出量、脑水含量以及tPA和MMP9表达量之间呈正相关。 结论:脑缺血后内源性tPA的表达能进一步促进BBB的通透性增加,tPA通过激活和上调MMP9降解细胞外基质引起BBB破坏。tPAStop有保护BBB的作用。 第三部分 组织纤维酶原激活物在肝素诱发大鼠脑缺血再灌注后出血转变过程中的作用 目的:急性缺血性脑卒中后出血转化(HT)的发生明显增加了患者的死亡率和致残程度。在接受抗凝或溶栓治疗的患者中HT的发生率更为多见。本研究就内源性tPA在肝素诱导缺血再灌注后HT中的作用及其机制进行研究。 方法:健康成年雄性SD大鼠随机分为假手术组、对照组、实验组(肝素处理组)。采用栓线法建立大脑中动脉阻塞模型,缺血2h后拨出线栓再灌注;实验组再灌注后经腹膜腔注射肝素50U,以后隔6h注射一次。再灌注24h后处死动物。对照组和假手术组大鼠脑缺血再灌注模型成功后经腹膜腔注射生理盐水1ml,以后隔6h注射一次。处死大鼠前进行神经功能评定,取标本TTC染色测量梗塞体积、HE染色进行形态学观察,并对脑组织中血红蛋白含量进行测定(反映脑出血量)、免疫组化观察tPA和MMP9的表达,并对其活性进行测定。 结果:脑缺血再灌注同时接受肝素处理的大鼠,几乎100%发生了脑缺血再灌注后HT。脑出血明显,肉眼可见明显的点状和片状出血,HE染色后镜下发现毛细血管外聚集了大片的红细胞。而单纯缺血再灌注组大鼠,肉眼未见明显出血灶,HE染色后镜下发现缺血区内有散在的红细胞。出血体积通过定量检测后,发现二者有非常显著性差异(P<0.01)。脑缺血再灌注后给予肝素处理大鼠,脑缺血区tPA、MMP9的表达明显增强,其含量和活性与对照组比较均有显著差异(P<0.01)。 结论:肝素不仅能促进脑内源性tPA的表达,而且能明显增加其活性。脑梗死后肝素治疗能明显增加HT的发生率,tPA在HT的发生过程中起了关键性的作用。 第四部分 白蛋白对组织纤溶酶原激活物引起血脑屏障通透性改变和脑损伤的保护作用 目的:脑缺血后组织纤溶酶原激活物(tPA)的表达可加重脑损伤和血脑屏障通透性的改变。本实验探讨白蛋白是否对脑局灶性缺血后静脉注射tPA引起血脑屏障通透性改变和脑损伤有保护作用。 方法:健康成年雄性SD大鼠随机分为4组:白蛋白组、对照组(注射生理盐水)、tPA组以及白蛋白加tPA组。tPA组和白蛋白加tPA组大鼠脑缺血2h再灌注模型成功后经静脉注射tPA(10mg/kg)。白蛋白组和白蛋白加tPA组大鼠再灌注模型成功后经静脉注射白蛋白(1.25g/kg)。对照组注射相同剂量生理盐水。处死大鼠前进行神经功能评定,取标本TTC染色测量梗塞体积、脑含水量、伊文斯蓝(EB)渗出量、神经元存活率、凋亡细胞数进行测定。 结果:单纯接受tPA处理后大鼠神经缺损症状与对照组比较明显加重。加用白蛋白后大鼠神经缺损症状明显改善。tPA组脑梗死体积为50.9±4.5%与对照组35.6±3.8%比较有非常显著性差异(P<0.01)。白蛋白加tPA组脑梗死体积为29.2±3.3%,与tPA组比较P<0.05。单纯接受tPA处理大鼠脑含水量和EB的渗出量与对照组比较明显增加(P<0.01)。加用白蛋白后脑含水量和EB的渗出量明显减少(P<0.05)。单纯接受tPA处理大鼠脑缺血区神经元存活率与对照组比较降低(P<0.05),凋亡细胞数增加(P<0.01)。加用白蛋白后明显提高了神经元存活率,降低凋亡细胞数。 结论:外源性tPA有很强的神经毒性作用,使大鼠脑梗死体积扩大,BBB通透性增加。白蛋白可降低外源性tPA的神经毒性作用,可作为一种溶栓添加药物。
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