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吡柔比星与温热协同治疗胃癌的研究
中文名称: 吡柔比星与温热协同治疗胃癌的研究
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论文编号: 3122137收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Synergistic Effects of Pirarubicin in Combination with Hyperthermia on Gastric Cancer
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 肿瘤学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 吡柔比星 温热效应 胃癌 细胞增殖 生存率 协同效应
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论文简介:胃癌占消化道肿瘤死亡人数的一半和各种恶性肿瘤死亡总数的1/5,死亡原因在于术后患者容易发生腹腔转移和复发。术中、术后彻底消灭腹腔内游离癌细胞和微小癌灶是预防复发,提高生存率的关键。腹腔内温热灌注化疗直接作用于腹腔内复发和转移部位,对预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发有一定作用。目前,术中、术后腹腔内温热灌注化疗已逐渐成为大多数学者公认的目前治疗进展期胃肠道肿瘤的有效方法。吡柔比星(Pirarubicin,THP)日前主要应用于乳腺癌、小细胞肺癌、白血病和淋巴瘤的全身治疗以及膀胱癌腔内灌注,但在腹腔内灌注温热化疗方面的研究很少,特别是在术中使用THP进行温热化疗方面的研究更少。本课题拟研究吡柔比星对胃癌细胞、组织的温热协同效应和作用机制以及对裸鼠生存的影响。以了解吡柔比星在腹腔灌注化疗中的应用可能,指导临床应用。 目的:研究吡柔比星和温热协同对胃癌细胞和组织的体外作用,以及对胃癌细胞的增殖和侵袭的影响,探讨吡柔比星和温热协同协同作用机制及对裸鼠生存率的影响。 方法: 第一章吡柔比星与温热协同对胃癌细胞的体外作用研究。⒈人类胃癌细胞系MGC-803细胞培养至对数生长期后,使用THP、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)和氟尿嘧啶(5FU)处理进行实验研究。THP浓度设定为25μg/ml、32μg/ml和40μg/ml,摸索THP腹腔灌注化疗的最佳作用浓度;⒉在确定合适浓度的THP后,通过37.5℃、39℃、41℃、43℃和45℃五个温度梯度处理,MTS-PMS比色法检测细胞活性,研究THP的热效应;⒊处理温度设定为43℃和45℃,43℃处理时间为30min、60min、90min和120min;45℃处理时间30min、45min和60min;⒋在37℃和43℃加或不加32μg/mlTHP作用后,测定MGC-803细胞的生长曲线并计算细胞倍增时间,研究THP作用的时间效应;⒌MGC-803细胞经37℃、41℃、43℃、37℃+THP(32μg/ml)、41℃+THP(32μg/ml)、43℃+THP(32μg/ml)处理60min后,使用流式细胞仪测定荧光强度,Cellquest分析软件进行细胞周期分析;⒍AnnexinV-FITC方法测定细胞凋亡。 第二章吡柔比星与温热协同对胃癌细胞增殖和侵袭的作用研究。⒈对数生长期MGC-803细胞经37℃或43℃,32μg/mlTHP处理60min后,做软琼脂克隆形成实验,评价温热化疗协同处理对胃癌细胞的克隆增殖抑制作用;⒉使用流式细胞仪检测不同处理组的MGC-803细胞PCNA核蛋白的表达水平;⒊RT-PCR扩增分析不同处理组的MGC-803细胞CyclinEmRNA表达水平;⒋Transwell小室模型测定37℃或43℃,32μg/mlTHP处理60min后的MGC-803细胞侵袭潜能。 第三章吡柔比星与温热协同对胃癌组织的体外作用研究。⒈收集病理学确诊的胃癌手术切除组织36例,建立人胃癌组织体外立体培养作用模型;⒉分别在37℃和42℃两种温度条件下研究THP、DDP、MMC和5FU的抑瘤效果。胃癌组织块放入预加培养基培养板中,培养箱37℃培养过夜,第二天加入含有药物的培养基,42℃处理组42℃培养1h,37℃组则不需要。THP浓度设定为32μg/ml,DDP处理浓度为50μg/ml,MMC浓度为15μg/ml,氟尿嘧啶为350μg/ml,利用MTS-PMS比色法检测细胞活性;⒊组织形态学HE染色研究评价药物对胃癌组织的杀伤效应。 第四章吡柔比星与温热协同的动物实验研究。对数生长期MGC-803细胞在37℃或43℃,32μg/mlTHP处理60min后注射裸鼠腹腔。记录腹水出现时间,绘制各处理组存活曲线。计算中位生存时间,分析温热及化疗药物处理对裸鼠产生腹水和生存率的影响。 结果: 第一章吡柔比星与温热协同对胃癌细胞的体外作用研究。THP对MGC-803细胞的杀伤具有较强的温度依赖关系,其作用在39-45℃温度区间内随温度升高而加强,在45℃达到最大;THP的杀伤作用具有剂量和时间依赖关系,随药物浓度增加或处理时间的延长,药物杀伤作用均增强;43℃以上THP32μg/ml和40μg/ml两浓度组杀伤作用接近并进入平台期;热杀伤效应在高于43℃时效应明显;在确定温度条件下,THP对MGC-803细胞的杀伤作用具有时间依赖关系,随处理时间的延长,药物杀伤作用增强;其中,43℃时药物作用在90min后逐渐进入平台期;45℃时THP作用60min杀伤作用强于43℃作用90min;THP在确定温度的各个时点的细胞杀伤作用均强于顺铂;THP和温热处理后,细胞生长速度减慢,细胞倍增时间延长(P<0.01);MGC-803细胞经43℃THP作用10min后,细胞增殖能力下降,未加药对照组、单纯THP组和43℃+THP组的MGC-803细胞倍增时间从20.4±3.0h减慢至54.3±7.0h和65.5±9.6h;细胞周期研究表明,THP和温热协同处理对处于各细胞周期的细胞均具有良好的杀伤作用,导致处于G2/M期的细胞比例减少,处于S期的细胞比例增多,并出现大量的坏死和调亡,与加温或加药处理组比较均有显著差异(P<0.05),并出现大量的坏死和凋亡;细胞凋亡比例随温度升高而增加,THP温热协同处理组为35.6%±3.9,与单纯加温或单纯加药组相比差异显著(P<0.01)。 第二章吡柔比星与温热协同对胃癌细胞增殖和侵袭的作用研究。THP与温热协同处理能够显著抑制MGC-803细胞的克隆形成能力(P值<0.01)。37℃对照组集落数为126±12.2个/孔,43℃处理组为92±10.7个/孔,37℃+THP处理组为36±9.6个/孔,43℃+THP处理组为9.67±4.2个/孔;43℃、37℃+THP和43℃+THP处理组克隆形成抑制率分别为27.0%、71.4%和92.3%;能够显著下调PCNA细胞增殖核蛋白的表达水平和CyclinEmRNA表达水平,从而减少肿瘤复发潜能;37℃对照组细胞表达PCNA阳性率和CyclinEmRNA水平分别为93.7±4%、1.243±0.072,43℃处理组为62.3±2.1%、1.256±0.088,37℃+THP处理组为29.7±1.5%、0.848±0.052,43℃+THP处理组为3±1%、0.056±0.023(P值均<0.01);Transwell小室侵袭研究表明,THP与温热协同处理能够显著减少侵袭细胞数量(P值<0.01),37℃对照组侵袭细胞数为92.0±12.1个/视野,43℃处理组为85.7±10.0个/视野,37℃+THP处理组为45.7±8.3个/视野,43℃+THP处理组为10±4个/视野;3个处理组侵袭抑制率分别为6.5%、50.0%和89.1%,统计学分析表明P均<0.01,显著地抑制了MGC-803细胞的侵袭潜能。 第三章吡柔比星与温热协同对胃癌组织的体外作用研究。DDP、MMC和THP对胃癌组织的杀伤均具有较强的温热协同关系(P=0.000);其42℃作用均较37℃显著增强(P<0.05);其中THP在37℃和42℃均体现出较强的杀伤效应;THP单独处理和温热协同处理均具有较强的抑制作用,和其它3种药物抑制率比较具有显著性差异(P<0.05);HE染色表明,药物和温热协同对肿瘤组织作用均可造成肿瘤细胞变性,坏死,细胞核固缩,并有大量核碎片化现象;THP和温热处理后,胃癌组织大部崩解,细胞变性坏死,细胞核固缩,胞浆散失;临床因素分析表明,THP和温热协同处理效果和胃癌病例的组织分级有关(P=0.000),而与年龄、性别、临床分期、肿瘤大小和术前癌胚抗原(CEA)水平无关(P>0.05)。 第四章吡柔比星与温热协同的动物实验研究。吡柔比星和温热协同能延迟裸鼠产生腹水的时间,提高裸鼠的生存率。正常37℃培养MGC-803细胞情况下裸鼠腹水平均出现时间为7.2天,43℃处理后裸鼠腹水平均出现时间为9.3天,使用THP处理后裸鼠腹水平均出现时间为21.3天,温热协同组(43℃+THP)的大部分裸鼠在第6周实验结束时仍然没有出现腹水。THP处理组腹水生成时间远远长于对照组和单纯温热组(P=0.00)。经THP+43℃处理MGC-803细胞后,MGC-803细胞接种裸鼠,全部裸鼠存活;而单纯THP处理后至实验截止时有3只裸鼠未死亡;中位生存时间为31.0±2.37天;未经THP处理过的MGC-803细胞接种裸鼠后,至第6周结束时裸鼠全部死亡;中午生存时间19.0±1.05天。 结论:THP对胃癌细胞具有良好的温热协同效应和肿瘤杀伤效果。THP与温热协同处理能够通过显著下调胃癌细胞PCNA和CyclinE表达水平,同时抑制其侵袭能力,THP对胃癌组织具有良好的温热协同效应和肿瘤杀伤效果,可以减少裸鼠腹水的生成并提高裸鼠的生存率。具有术中或术后腹腔内温热灌注化疗的研究应用价值。
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